Estudo do sistema imunológico na barriga de aluguel auxilia futuro de espécies ameaçadas

Pesquisa com peixes truta sobre a imunossupressão dentro da técnica tem grande potencial preservacionista

Peixe truta arco-íris, o salmonídeo utilizado para pesquisas imunológicas da técnica de barriga de aluguel. Imagem: nyfalls.com

Os incessáveis derespeitos às metas e tratados preservacionistas tornam a extinção animal uma ameaça cada vez mais evidente e, nesse cenário, o transplante de células germinativas é visto como uma potencial linha de intervenção na preservação animal. Na Universidade de São Paulo, esse tópico ganha um novo tipo de atenção: o estudo da imunossupressão em transplante de células germinativas em peixes. 

O pesquisador Túlio Yoshinaga, em sua dissertação de mestrado defendida na Faculdade de Veterinária e Zootecnia (FMVZ), provou a eficiência do tratamento imunossupressor em retardar a rejeição de células germinativas e excertos de testículo na truta arco-íris. Ele vê na técnica, chamada de barriga de aluguel, uma promissora ferramenta na preservação de espécies endêmicas e ameaçadas de extinção, mas que necessita superar a barreira imunológica para melhores resultados.  

As projeções lançadas pelo relatório da Plataforma Intergovernamental sobre Biodiversidade e Serviços Ecossistêmicos (IPBES), em maio de 2019, corroboram o que cientistas vêm alertando há anos: o início da sexta extinção em massa – a primeira desde o surgimento no homem na Terra. Ao apresentar a aceleração da taxa de extinção e alegar um mínimo de oito milhões de espécies em estado de ameaça, o estudo difunde uma nova urgência sob pesquisas e técnicas preservacionistas. 

Gráfico mostra porcentagem acumulada de espécies de vertebrados (mamíferos, aves, anfíbios, peixes e répteis) extintas desde 1500. A linha pontilhada é a taxa natural de extinção.CEBALLOS ET AL.

A pesquisa de Túlio centrou-se no transplante de células germinativas e enxertos de testículos – duas metodologias que possibilitam a produção de gametas viáveis. “Você consegue reproduzir outras espécies, comerciais ou ameaçadas de extinção, a partir de peixes com a biologia reprodutiva conhecida e possíveis de se manter em cativeiro”, explica ele. 

Um grande obstáculo é o alto nível de rejeição dos transplantes, uma vez que, realizado, o sistema imunológico é ativado para atacar as células ou o enxerto, identificados com um corpo estranho. Túlio chama esse quadro de barreira imunológica e ressalta sua necessidade de superação: “ainda é um número pequeno de espécies que foram produzidas por esses transplantes e acredito que, agora, o foco para aplicar a técnica em outros animais seja lidar com a parte imunológica.” 

Escolha da truta arco-íris e processos da pesquisa

O trabalho de mestrado buscou verificar se a administração de drogas imunossupressoras poderia ser utilizada para prolongar a viabilidade de excertos de testículos em trutas arco-íris. 

A escolha da espécie se deu pelo fato de o peixe truta fazer parte da família dos salmonídeos – um excelente modelo experimental, uma vez que já é utilizado para essa prática há décadas. “Se o estudo fosse com espécies nativas ou locais, a dificuldade seria muito maior, principalmente por causa das ferramentas de análise que são mais fáceis de achar para salmonídeos do que para tilápia ou lambari, por exemplo.”  

Como em todo tipo de transplante, um ponto essencial é a compatibilidade. As taxas de indivíduos capazes de produzir gametas derivados de seu doador são ainda inferiores a 30%, ocasionadas por duas problemáticas: animais recipientes que produzem seus próprios gametas e o mecanismo de rejeição celular. 

No primeiro caso, a dificuldade decorre dos gametas produzidos pelo próprio animal recipiente competirem com a produção de gametas derivados do transplante. A solução foi utilizar animais triploides como receptores, já que estes geralmente são inférteis, devido a processos ocorridos durante sua meiose. Túlio conta que há técnicas ainda mais avançadas para lidar com o empecilho, como o trabalho que usa de referência: “no Japão, onde a técnica foi desenvolvida e tem muito investimento na pesquisa, eles podem usar animais 100% estéreis e por isso conseguem taxas de eficiência muito maiores.”  

Enquanto isso, a rejeição celular é um mecanismo da imunidade adaptativa mediado por células específicas, principalmente as chamadas células T, que reconhecem e destroem os antígenos derivados do doador – o que se passa tanto nos transplantes de células germinativas quanto excertos de testículos. “Nossa maior hipótese é que o sistema imunológico ataca as células transplantadas no período de colonização”, relata Túlio. “Por isso nós tentamos as abordagens da imunossupressão, da mesma forma que é realizado no transplante de órgãos”. Para isso, através de emulsão, foram testados dois medicamentos imunossupressores que destroem ou inibem células imunitárias: a ciclosporina e o tacrolimus

A primeira parte do trabalho foi realizada em experimentos in vitro com o isolamento de células sanguíneas, o que demonstrou que ambos os medicamentos impedem a proliferação celular e inibem a expressão de il2 – gene diretamente relacionado ao mecanismo de ação imunológica. A segunda parte analisou transplantes de enxertos de testículo, e o tacrolimus se mostrou mais eficiente para atrasar a rejeição.  

Metodologia utilizada para experimento in vitro – Imagem: YOSHINAGA, T. T. 2018.

Foi possível observar que havia presença de células germinativas até cinco semanas após o enxerto em animais tratados, o que não era observado nos não tratados. Nestes, a rejeição acontecia em uma semana, demonstrando que existe uma reação imunológica aguda logo nos primeiros dias após o transplante. “Conseguimos atrasar a rejeição do tecido enxertado, mas não fazer com que ele fique até a maturação sexual – que pode levar de três a cinco meses”, explica Túlio. 

Ele acredita que, com a otimização do tratamento imunossupressor, será possível manter o testículo transplantado tempo o suficiente para que produza sêmen, uma vez que a própria testosterona – produzida pelo animal em maturação sexual – é imunossupressora. “Na minha opinião, esse hormônio tem papel fundamental em manter o testículo imunossuprimido para que o sistema imunológico não rejeite os gametas em formação. Isso me leva a esperar que chegando nos estágios finais do desenvolvimento, não precisarei mais imunossuprimir o animal.” 

Futuros para o estudo e para preservação ambiental brasileira

Após averiguar que os imunossupressores têm efeito positivo nesses transplantes, Túlio pensa em otimizar a terapia. A ideia é combinar até três tipos de medicamentos para inibir mais vias de ativação do sistema imunológico, a fim de conseguir o menor nível de rejeição possível. 

O pesquisador também destaca o desejo do desenvolvimento de uma linhagem de peixes imunodeficientes, a partir da família dos salmonídeos, como já foi feito com o zebrafish (comumente conhecido como peixe paulistinha) que não rejeita nenhum tipo de trasplante – desde células hematopoiéticas a células tumorais.  

Túlio acredita que, no Brasil, o transplante de células germinativas e enxertos terá um viés mais preservacionista do que para reprodução comercial – como acontece em outros países que desenvolvem a técnica, como no Japão. “Primeiramente que a conservação sempre é mais importante e aqui há um grande potencial para isso. Só no Rio São Francisco há 700 mil espécies nativas registradas e várias já estão ameaçadas de extinção.” 

Apesar dos resultados positivos das pesquisas, trata-se de uma etapa ainda muito inicial – principalmente porque boa parte dos instrumentos de estudo são voltados para peixes de água fria (como os salmonídeos) e ainda é preciso desenvolver muitas técnicas para os neotropicais, como achar hospedeiros compatíveis. “O hospedeiro precisa ter reprodução e manejo conhecidos para conseguir mantê-lo em cativeiro, em condições de laboratório”, diz ele. 

Por fim, o pesquisador ressalta que já é possível dar os primeiros passos, por exemplo criar bancos de criopreservação de células germinativas para trabalhos de repovoamento. “Você já pode ir em locais onde aconteceram grandes desastres, como a zona da mata de Minas Gerais, em Brumadinho, achar espécies endêmicas, coletar suas células e congelá-las”. Esse procedimento permite que, futuramente, possa ser realizado um transplante para um hospedeiro que produza a espécie original. Isso configura um novo passo para preservação ambiental brasileira.

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